Gb 761 (Ginkgo biloba extrakt) v liečbe demencií

Demencie v dôsledku všeobecného starnutia populácie sa stávajú veľmi aktuálnym medicínskym a sociálnym problémom. Incidencia demencií sa odhaduje na 187/100 000 obyvateľov, prevalencia v 60 ročnej populácii je asi 1 % a predpokladá sa, že každých 5 rokov sa zdvojnásobuje. Vzhľadom na charakter ochorenia je starostlivosť o dementných pacientov ekonomicky mimoriadne náročná.

Podľa údajov z USA priame náklady na jedného pacienta ročne sú približne 40 000 US $ a nepriame náklady až 174 000 US $. V súvislosti s týmito faktami je evidentná potreba efektívnej terapie zmierňujúcej klinické prejavy ochorenia a spomaľujúcej jeho progresiu. Intenzívny výskum identifikoval viacero chemických substancií schopných ovplyvniť aspoň niektoré aspekty komplexnej patogenézy demencií, no potvrdenie ich klinickej účinnosti v kontrolovaných štúdiách zatiaľ vo väčšine prípadov chýba. Jedným z mála liekov s preukázaným efektom v liečbe včasných štádií dvoch najčastejších foriem demencie, Alzheimerovej choroby a multiinfarktovej demencie,  je EGb 761.

    EGb 761 je štandardizovaný extrakt z listov stromu Ginkgo biloba, ktorého hlavnými farmakologicky aktívnymi komponentmi sú ginkgo - flavónové glykozidy - kempferol, quercetin, isorhamnetin (24 %) a terpénové laktóny - ginkgolidy, bilobalidy (6%). Početné experimentálne štúdie preukázali pozoruhodný farmakodynamický profil EGb 761. Presný mechanizmus jeho pôsobenia na centrálny nervový systém z hľadiska terapeutického efektu pri demenciách nie je presne známy. Vzhľadom na predpokladané mechanizmy participujúce v patogenéze Alzheimerovej choroby a multiinfarktovej demencie rozhodujúcimi sa ukazujú byť  antioxidačné, hemoreologické, PAF - antagonizujúce a neurotransmitéry - modulujúce účinky EGb 761.

     EGb 761 bol zavedený do klinickej medicíny v roku 1965 a odvtedy sa nazhromaždilo množstvo informácii o jeho účinnosti v liečbe symptómov charakteristických pre demenciu. Výpovedná hodnota týchto informácií však bola limitovaná neexistenciou kontrolovaných štúdií zrealizovaných podľa súčasných požiadaviek na hodnotenie účinnosti farmakoterapie demencií.  Tento nedostatok bol odstránený v deväťdesiatych rokoch, kedy boli publikované viaceré štúdie spĺňajúce tieto kritériá, ktoré prebehli tak v Európe ako aj v USA.

   V randomizovanej, dvojito slepej, placebom kontrolovanej štúdii 40 pacientov s diagnózou Alzheimerova choroba dostávalo 3 mesiace buď 240 mg RGb 761 alebo placebo (Hofferberth 1994). Pacienti boli sledovaní batériou testov zahŕňajúcich SKT (test na kognitívne funkcie, pamäť a pozornosť), Sandoz Clinical Assessment Geriatric Scale (SCAG),  sakadické očné pohyby, voliteľný reakčný čas a EEG. Pamäť a pozornosť hodnotená pomocou SKT sa signifikantne zlepšili v skupine pacientov liečených EGb761 už po jednom mesiaci a tento efekt pretrvával počas celého sledovaného obdobia.  Podobne sa zlepšila aj psychopatológia, psychomotorická výkonnosť a neurofyziologické parametre podľa hodnotenia použitými testami. Liek bol veľmi dobre tolerovaný a neboli zaznamenané nijaké nežiaduce účinky.

Účinnosť EGb 761 v liečbe 216 ambulantných pacientov s Alzheimerovou chorobou (AD) a pacientov s multi-infarktovou demenciou (MID) podľa DSM-III-R bola hodnotená v prospektívnej, randomizovanej, dvojito-slepej, placebom kontrolovanej multicentrickej štúdii (Kanowski, S. a spol., 1996) . Pacienti dostávali 24 týždňov EGb 761 alebo placebo a efekt liečby bol hodnotený na základe troch primárnych premenných - Clinical Global Impressions (CGI) pre psychopatologické zhodnotenie, Syndrom-Kurtztest (SKT) na zhodnotenie pozornosti a pamäte a Nurnberger Alters-Beobachtungs-skala (NAB) na zhodnotenie každodenných aktivít. Za pozitívnu terapeutickú odpoveď sa považovalo zlepšenie aspoň v dvoch z týchto troch sledovaných premenných.

Frekvencia pozitívnej terapeutickej odpovede bola signifikantne vyššia (p < 0.005) v skupine pacientov, ktorí dostávali EGb 761. Efekt liečby bol zrejmý už po 12 týždňoch a rozdiely v porovnaní s placebom sa po 24 týždňoch ešte zvýraznili. Štatisticky významné zmeny boli pozorované najmä v CGI a v SKT skóre (p < 0.05). Zmeny v NAB skóre nedosahovali štatistickú významnosť, no bola zrejmá tendencia v prospech EGb 761. Pri porovnaní pacientov podľa diagnózy, po 24 týždňoch liečby boli rozdiely voči placebu mierne väčšie v skupine pacientov s AD ako v skupine pacientov s MID. Analýza nežiaducich účinkov potvrdila veľmi dobrú tolerabilitu EGb 761.  

V prvej placebom kontrolovanej, dvojito slepej, paralelnej multicentrickej štúdii v USA s EGb 761 (Le Bars a spol. 1997) bolo sledovaných 309 ambulantných pacientov s multi-infarktovou demenciou (MID) alebo s Alzheimerovou chorobou (AD) ľahkého až stredne ťažkého stupňa. EGb 761 bol podávaný v dávke 120 mg po dobu 52 týždňov a ako primárne kritéria hodnotenia boli zvolené Alzheimer´s Disease Assessment Scale - Cognitive subscale (ADAS-Cog), Geriatric Evaluation by Relative´s Rating Instrument (GERRI) a Clinical Global Impression of Change (CGIC). Získané výsledky preukázali účinnosť Egb 761 v dvoch z troch primárnych ukazovateľov -  v kognitívnej výkonnosti (ADAS-cog) a v sociálnom správaní (GERRI). Podľa ADAS-Cog skóre  sa zlepšilo o 2 body až 50 % pacientov a o 4 body až 27 %, čo bolo približne dva krát viac ako v placebovej skupine (p = 0.005). Podľa GERRI sa zlepšilo 37 % pacientov liečených EGb 761, zatiaľ čo v placebovej skupine len 23 % (p = 0.003). V analýze podľa liečebného zámeru (intention to treat analysis - ITT) pacienti liečení EGb 761 mali skóre ADAS-cog o 1.4 bodu lepšie (p = 0.04)  a skóre GERRI o 0.14 bodu lepšie (p = 0.004) ako pacienti v placebovej skupine.  Významné je aj zistenie, že v porovnaní s placebom nebol zistený nijaký rozdiel ani v počte ani v závažnosti nežiaducich účinkov

     Prezentované štúdie jednoznačne potvrdzujú účinnosť EGb 761 v liečbe tak Alzheimerovej choroby ako aj multi-infarktovej demencie. Podávanie EGb 761 vedie k spomaleniu progresie ochorenia a v podstatnom počte prípadov aj k zlepšeniu kognitívnej výkonnosti a sociálneho správanie v časovom rozmedzí do jedného roku. Takisto bol preukázaný aj mimoriadne priaznivý bezpečnostný profil EGb 761. V súvislosti s liečbou demencii pomocou EGb 761 však ostáva stále otvorených viacero problémov. Je to predovšetkým otázka optimálnej dávky, t.j. či vyššie dávky majú lepší efekt, a ďalej otázka trvania liečby z hľadiska pretrvávania liečebného efektu. Odpovede na tieto otázky možno očakávať v blízkej budúcnosti z ďalších klinických štúdií.